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消失的微生物 第十四章 再論現代疾病 第二節

發布人:奧姆龍   時間:2021-03-16   閱讀:813

      我的女兒吉尼亞(Genia)生于1983年。與許多同齡人 一樣,她小時候耳朵經常發炎。這些時候,兒科醫生往往會建議向她的耳朵里插入一根導管以治療感染,但是,作為一名醫生,我不大喜歡這個主意,因為這么做可能會永久性地傷害她的耳膜。她的醫生也表示同意。因此,在她長到六七歲的時候,吉尼亞已經接受了多次抗生素治療,短則數天,長則數周。大多數時候都是阿莫西林。這樣的經歷對今天的兒童來說并不特殊。
       隨著吉尼亞長大,她患上了輕微的哮喘,并對某些食物過敏,包括對芒果皮的嚴重過敏。但是總體上,哮喘不是大礙,只要注意避免接觸芒果,就沒有其他問題。
       如果吉尼亞過世的祖母知道了后來的故事八成會說她孫女是一個偉大的人道主義者。吉尼亞在少女時代就到拉丁美洲旅行、工作、學習,幫助欠發達地區的人們。自然而然的,鑒于她的旅行經歷和她的居住、飲食條件,她曾數次染上了痢疾。這種疾病被旅行人士和醫生稱為水土不服或者蒙特祖瑪的復仇(Montezuma's revenge) o有時候這些病情會持續數周。有好幾次,她患上了一種由賈第鞭毛蟲(Giardia, 一種原始動物)引起的相當痛苦的腸道感染。這種感染往往都用甲硝哩抗生素(Flagyl)來治療。甲硝唑雖然常用于治療腸道感染,但是作用范圍卻不止是賈第鞭毛蟲,它對腸道里的所有微生物都有影響。在2008?2009年,吉尼亞曾四次服用了甲硝唑,但是她的腹痛并未好轉,反而更加頻繁。
       2009年,結束了在厄瓜多爾的工作之后,吉尼亞再次服用了一個療程的甲硝唑。這次她的腹痛更厲害了,而且不斷地拉肚子。這整整持續了好幾個月。血液檢測表明她患有貧血,而且對某些維生素吸收不良。這個時候,她必須回到波士頓法學院就讀。一天晚上,吉尼亞舊病復發,她不得不去馬薩諸塞州醫院的急診室接受治療。那里的醫生認為她可能得了急性闌尾炎,但是幸運的是在他們準備動手術之前, 她的癥狀有所好轉。
       女兒的狀況讓我心急如焚。在世界各地,我都有專攻胃腸道問題或旅行常見疾病的醫生同事。我找了好幾位特別優秀的醫生來給吉尼亞診斷,但是我們都無法確定她的病根。我們抽取了她的血樣檢測乳糜瀉,因為她的癥狀很像這種胃腸道疾病,但是診斷結果表明她并沒有這種毛病。
       乳糜瀉患者其實是對小麥(也包括大麥和燕麥)中的主要蛋白質一一谷蛋白(俗稱面筋)過敏。即使是極少量的谷蛋白,都會引起免疫系統攻擊小腸內部正常的細胞。換句話說,免疫系統將谷蛋白視為一種致命的入侵者,而不是我們的食物。乳糜瀉的典型癥狀包括腹痛、腹瀉、胃氣脹、四肢乏力。即使患者連續數月避免谷蛋白,只要再次接觸,這些癥狀都會馬上復發。乳糜瀉的發病率近幾十年里迅速攀升,與1950年相比,患者已經增長了 3倍多。在2009年,吉尼亞進行了一次小腸上部內窺鏡觀察, 并取樣進行乳糜瀉診斷。又一次,診斷結果顯示正常。與此同時,她的癥狀仍在持續。這已經持續一年多了。她憔悴不堪。
       一個朋友建議說,她可能是食物過敏。于是,在2010 年5月,我帶她去拜訪我的另外一個醫生朋友,伯納德?若迪?費根鮑姆(Dr. Bernard Rardi Feigenbaum),他是治療過敏癥的一流專家。雖然她的測試結果正常,但是伯納德認為她可能確實患有乳糜瀉。有時候,那些患有非典型疾病的人是無法檢測岀來的。我覺得這有道理,因為許多患者的癥狀往往都與教科書上寫的不一致。在我的從醫生涯里,我也寫過、編過教科書。我們盡最大努力涵蓋這些疾病的核心癥狀,但是實際上疾病的形式真是五花八門,而一位優秀的醫生必須對這種多樣性有所預期(順便說一句,這也是把醫學教材當成烹飪手冊的最大危險之一:人們不再思考、不再探究、不再分析,而只是盲目遵守教條)。
伯納德建議吉尼亞開始避開一切含有谷蛋白的飲食,看是否會緩解癥狀。她馬上照辦,癥狀很快就消失了。好幾個月以來,她第一次不再感到腹痛。不幸的是,患有乳糜瀉的人們面臨著一個嚴重的挑戰:谷蛋白幾乎無處不在。一天晚上,劇痛重新降臨。她意識到她在一個餐廳里吃了醬油,從此,她知道了醬油里也會含有谷蛋白。
       在那以后,她小心地避免谷蛋白,愉快地度過了一個 月。直到有一天,她從外地旅行回到波士頓的時候,在一家 快餐店點了一份炸薯條。不到一個小時,她再次腹痛難忍。 后來,她了解到這些炸薯條里也含有谷蛋白。
       現在,吉尼亞對于她的飲食格外小心,自從炸薯條事件之后幾乎再也沒有遇到過麻煩。作為一名科學家,我無法證明吉尼亞患有乳糜瀉,但是她的癥狀高度吻合,而且最近的血液檢測表明她體內有高濃度的谷蛋白抗體一一這還是第一次發現。在她的整個故事里,最令我感興趣的是她幼年攝入的阿莫西林,以及為治療“賈第鞭毛蟲”感染而使用的甲硝哩。在我看來,這暗示著,早年對她體內微生物的干擾引起了她的哮喘和芒果過敏。后來,甲硝哩成了壓垮駱駝的最后一根稻草,清除了她腸道里的某些微生物。這些微生物本來可以使得免疫系統不對某些過敏原起反應,包括谷蛋白。
       不久前,一批研究乳糜瀉的同行們向我求助,請我幫他們分析在瑞典采集的一批數據???馬瑞德(Karl Marild)與喬納森?路得維格森(Jonas Ludvigsson)醫生獲得了數千名乳糜瀉患者、類似乳糜瀉癥狀的患者(我稱之為疑似乳糜瀉,可能就像吉尼亞的情況)以及健康對照組的病歷。此外,他們還有全國范圍內的醫藥記錄。核心發現是:與健康人相比,那些最近患上乳糜瀉的人們在過去幾個月里服用過抗生素的比例要40%。這個結論對確診為乳糜瀉的患者以及疑似乳糜瀉(60%?90%的可能性)的患者都成立一一不分男女、年齡、抗生素種類。對那些多次攝入抗生素的人們,該比例要更高。對這種類型的疾病研究,如同糖尿病研究,結果的一致性非常重要。這表明它們不是孤例。在我看來,最有意思的是,甲硝唑(吉尼亞多次服用的抗生素)對腸道微生物具有較強的作用,而且與乳糜瀉的相關性最強。與那些最近未曾服用過抗生素的對照組相比,服用了甲硝唑的人們患上乳糜瀉的概率要高一倍。
       當然,必須聲明,這些研究僅僅喑示了抗生素使用與乳糜瀉相關。我們甚至不知道那些從醫生那里拿到了抗生素的人們是否當真服用了它們,我們假定人們確實這么做了,無論他們事后是否患了乳糜瀉。我們也沒有證明“何為因,何為果”——一種可能是直接的因果關系,服用抗生素引起了乳糜瀉;另外一種可能性是反向因果,即乳糜瀉導致了更多的抗生素使用——醫生在并不明了患者所患何病的情況下,就給那些乳糜瀉患者開了抗生素。目前,我們無法證實或者證偽任何可能,但是顯然,第一種可能性與我們的工作以及吉尼亞的案例都吻合。
       接下來,我又受邀參加了針對乳糜瀉的另外一項研究。同樣的專家組,這次是由哥倫比亞大學的本?萊博沃(Ben Lebwohl)醫生領銜。核心問題是:胃部幽門螺桿菌的存在是否與乳糜瀉有關?我們知道,在幽門螺桿菌消失的同時,
       乳糜瀉也在愈發普遍。這是否暗示了幽門螺桿菌可以保護宿 主免得乳糜瀉?如果幽門螺桿菌存在,它們幾乎總是在生命早期獲得,遠遠早于乳糜瀉發病的時候。我們也知道,幽門螺桿菌可以招募調節性T細胞,從而抑制免疫或者過敏反應。那么,幽門螺桿菌的消失是否也助長了乳糜瀉呢?
       為了回答這個問題,哥倫比亞大學的研究團隊與得克薩斯州的一個大型國家實驗室里的醫生們聯合起來,研究了因各種原因進行過胃腸道上端內窺鏡觀察的患者,總數超過13. 6萬人。作為這些常規分析的一部分,病理醫生也會在胃部活體組織樣本里尋找幽門螺桿菌,并在十二指腸里鑒定炎癥反應。鑒于乳糜瀉的癥狀可以通過顯微鏡觀察十二指腸發現,萊博沃醫生與他的同事們意識到,他們找到了將乳糜瀉與幽門螺桿菌關聯起來的鑰匙。那些攜帶有幽門螺桿菌的人們患有乳糜瀉的比例是更高,還是更低,抑或正常呢?由于這項研究在美國進行,幽門螺桿菌的整體比例非常低。盡管如此,它們在具有乳糜瀉癥狀的患者里的比例只有 4.4%,低于正常人的8.8%。由于研究樣本的數量巨大,我 們可以進一步檢驗來自不同州的樣本情況。在樣本來源的37 個州里,我們都發現了同樣的關系。幽門螺桿菌與乳糜瀉之間這種相互依賴的關系在不同性別、不同年齡組之中都存在。這種一致性暗示著它們具有生物學上的顯著意義。
       有可能,乳糜瀉疾病的增加是因為那些控制著過敏反應的微生物在消失。胃部細菌(幽門螺桿菌)以及某些腸道細菌(那些對甲硝哩或者其他抗生素敏感的細菌)可能對抑制乳糜瀉發揮了作用。攜帶有幽門螺桿菌的人仍然可能患上乳糜瀉,但是可能性要更低。此外,剖宮產出生的人們患上乳糜瀉的概率要更高。只有知道了這些,有朝一日,我們才能知道是哪些微生物在保護著我們。為了避免或者治療乳糜瀉,我們需要做的就是防止這些微生物的損失,或者重新引 入它們。
       微生物多樣性喪失引起的另外一種癥狀稱為炎癥性腸道疾病(inflammatory bowel disease, IBD),這是一種慢性、易復發的腸道綜合征。炎癥性腸道疾病主要體現為兩種類型:潰瘍性腸炎和克羅恩病。二者有部分重合之處,但是病理學特征完全不同。潰瘍性腸炎的影響局限在結腸,特別是在腸壁最表層的細胞里?;颊咄鶗蹦c出血,伴有嚴重的腹瀉、體重減輕,以及貧血。這種疾病非常惡劣,可能會徹底摧毀患者的生活。更糟糕的是,時間久了,它們還有癌變的風險。我最好的一個朋友一直為潰瘍性腸炎所苦——不過10年前,他選擇了切除結腸。這是一個明智的決定。當時他的病情已經失去了控制,而且,30多年的結腸發炎大大增加了他患結腸癌的風險?,F在,他體內裝著一個袋子,稱為“結腸痿袋”一一這替代了結腸的功能。雖然這并不理想,他自己也不介意拿它自嘲,但是他卻免受了腸道疾病的苦惱?,F在我們再去登山,他爬得比我還快。
       克羅恩病則可能涉及整個胃腸道——某些部分成片成片地發炎,留下疤痕,這稱為纖維化,進而導致小腸梗阻。雖然潰瘍性腸炎很早就為人所知,克羅恩病直到1932年才由紐約的博瑞爾?克羅恩醫生描述,并以他的姓來命名。是我們之前忽視掉它了呢,還是說克羅恩病到20世紀才出現? 我們也不清楚它的病因為何。不過,我們知道的是,這種疾病近年來在發達國家和日漸工業化的發展中國家的發病率逐 年攀升。
       顯然,腸道微生物參與了炎癥性腸道疾病的發作———證 據在于幾乎所有的小鼠疾病模型都表明腸道微生物是結腸炎發生的必要條件。這些疾病時好時壞,抗生素往往都可以幫助人們度過危機。盡管如此,我們仍然不知道微生物對這些疾病是起了主要作用還是次要作用。更重要的一個問題是,為什么炎癥性腸道疾病的發病率越來越高?
       2011年,丹麥的一組研究人員報道了他們的研究——該研究涉及了1995?2003年在丹麥出生的577627名兒童 (不含雙胞胎)。他們研究了這些孩子的醫療記錄,并評估他們在早年患上炎癥性腸道疾病的風險。研究人員跟蹤研究了這些孩子近6年,總共獲得了超過300萬份醫療記錄。如此大規模的研究為觀察小概率現象提供了機會。
       其中117名兒童患上了炎癥性腸道疾病。他們第一次接 觸醫療系統(無論是在診所、急診室,還是醫院)的平均年 齡是3歲零5個月。對于炎癥性腸道疾病來說,這算非常早 了,因為這種病的發病高峰往往比這要晚一些??梢灶A測, 若是研究人員跟蹤調查這些兒童更久些,發現的病例將會多 得多。盡管如此,研究人員還是可以尋找相關性,甄別出這 些兒童在患病之前都接觸過什么。與健康的兒童相比,這些 患上了炎癥性腸道疾病的孩子服用過抗生素的比例要高出 84%。此外,那些服用過抗生素的兒童患上克羅恩病的概率 要比其他兒童高3倍。他們攝入抗生素的次數越多,患病概 率越大。研究人員計算發現,每次抗生素使用都會使得患上 克羅恩疾病的比例高出18%。也就是說,那些接受了7次以上抗生素使用的兒童患上克羅恩病的概率比那些沒有接觸過抗生素的兒童要大7倍。
       這些數據令人警醒,而且與其他研究結果吻合。比如,加拿大進行的一項研究表明,出生第一年接受過抗生素的孩子比正常兒童患上哮喘的概率要高一倍。但是,你的醫生什么時候告訴過你,孩子們服用抗生素會增加他們患上炎癥性腸道疾病或者哮喘的風險?從來沒有。不過,在最近一次關于微生物群系的學術會議上,一位與會的醫生建議我們應當給所有的抗生素都加上一個黑框警示,用粗體字印在紙條上,附在處方里——該藥有風險,使用需謹慎。
       在本書的前面幾章,我討論過我們就哮喘所做的一些研究。一些其他癥狀也與哮喘相關,包括花粉癥和濕疹,后者又稱為特應性皮炎?;ǚ郯Y包括了對多種環境因子的過敏反應,比如花粉、貓的皮垢屑、玫瑰。它也稱為過敏性鼻炎,引起噴嚏或鼻竇疾病。濕疹表現為皮膚起紅斑,或者皮膚干燥并起鱗癬。在兒童身上,頭皮、面部、胸部往往是重災區,但是它們也可能遍布周身。
       近年來,花粉癥和濕疹的發病率都急劇提高,與哮喘的增量幾乎不相上下。事實上,許多一開始患有濕疹的兒童后來也患上了哮喘(即所謂的“難免得哮喘”),或者他們同時患有這三種疾病。僅在美國,目前就有數百萬兒童感染了這些現代疾病。如同先前討論過的,越來越多的證據表明,缺失幽門螺桿菌助長了這些疾病在兒童里的蔓延。不過,其他微生物的消失也可能對此產生了影響。


網絡轉載《消失的微生物》作者馬丁?布萊澤。

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