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消失的微生物 第十四章 再論現代疾病 第一節

發布人:奧姆龍   時間:2021-03-16   閱讀:779

       1974年,13歲的凱茜準備參加一個夏令營,臨行之前, 她接受了例行體檢。我跟她一家很熟。她是個精力旺盛的小姑娘,未來不可限量。醫生打電話告訴她的母親,凱茜的尿液里有糖分?!八加刑悄虿?,不過好在病情比較溫和,但是以后你需要看緊點她?!眲P茜的祖父在40多歲的時候也患上了糖尿病,在50歲出頭就去世了。盡管如此,這仍然令人震驚。
       一開始,凱茜還很走運。許多檢測出糖尿病的兒童都病得非常嚴重,體重迅速減輕、尿床、總是口渴而且極度疲勞。凱茜沒有這些癥狀。她非常健康,熱愛運動,有著薄薄的棕色頭發、棕色的眼睛,帶著眼鏡——一切看起來都非常正常。在第一年里,她完全可以通過節制飲食來控制病情。但是作為一個正值青春期的叛逆孩子,凱茜對這些突然而來的禁忌非常抵觸。她和朋友放學之后去吃冰淇淋甜筒,而且故意忽略預防糖尿病的一些行為建議。
       一年之后,凱茜的血糖飆升至危險值,她必須每天都接受胰島素注射治療。正是在這個時候,她對自己的病情產生了持久的憤懣一一為什么她不可以像其他人那樣隨心所欲地飲食?為什么她的人生是如此不同?她對好言相勸置之不理。很快,凱茜就需要每天兩次胰島素注射。有好幾次,她都因為血糖濃度過低不得不住院療養。
雖然有這些波折,凱茜的生活還是在繼續。她的勇氣、樂觀和信念支撐著她。大學畢業之后,她成了一名社會工作者,結了婚,在25歲的時候生下一個女兒。糖尿病使得懷孕變得復雜。她試過用胰島素泵維持血糖,但是效果并不理想,從此她也就沒再試過。分娩之后,她的血糖水平一度恢復正常,但是情況很快又惡化了——血糖開始忽高忽低。凱茜不得不學著控制飲食,但是她偶爾仍會破戒并暴飲暴食,也不去鍛煉,僅懷著僥幸心理期待一切會恢復正常。
       多年的糖尿病對凱茜的身體傷害很大。她的腳失去了知覺,手掌上的肌腱開始萎縮,手指無法伸直。在她35歲的時候,9歲的女兒也患上了糖尿病,并且開始接受胰島素注射治療。醫生歸咎于先天性的遺傳條件,這讓凱茜內疚不已。
       盡管如此,凱茜仍然堅強地活著。她40多歲了,是個非常獨立的女人。她經歷了離婚,再婚,又收養了一個兒子,按自己的意愿而不是疾病的意愿——生活著。但是接下來她的腎臟開始衰竭。她準備接受腎移植手術。46歲的時候,她心臟病發作。她的糖尿病變得愈發難以控制,經常出現低血糖。她身體開始極度消瘦。2011年的一天,凱茜感到暈眩,馬上就陷入了昏迷。一周之后,她去世了,再過幾天就是她50歲的生日。
       1型糖尿病,又稱青少年糖尿病,是一種自身免疫性疾病。在這類疾病中,T細胞沒有執行它本來的功能——識別抗原,轉而攻擊自身的蛋白質。在這個例子里,T細胞攻擊的是胰腺中負責合成胰島素的胰島細胞。這種疾病可能出現在任何年齡段的人身上,但是最常見的發病時間是從胎兒階段至40歲之間。相比之下,2型糖尿病或成人糖尿病是由于胰島素耐受引起的,也就是說身體細胞對胰島素的反應失靈。2型糖尿病多半與肥胖有關,而且往往在中年之后才發生。
       胰島素在身體里起著關鍵作用,它使得血液中流通的血糖,即葡萄糖,進入人體的細胞并被利用。當凱茜的胰島細胞被破壞的時候,她的胰島素分泌就徹底紊亂了。沒有了胰島素,她的身體組織感到饑餓一雖然血液里充滿了葡萄糖,但是糖分無法進入細胞里。由于她的腎臟無法濾出多余的糖分,血糖就隨著尿液流出,從而引起了身體缺水。本質上,血糖無法被身體吸收,于是就白白地浪費了。
       自從凱茜開始接受胰島素注射治療,她便可以將她的血糖控制在正常范圍。但是危險依然存在。如果她接受了過量的胰島素,她的血糖濃度可能會過低。她可能頭暈、出汗甚至昏迷。如果她的血糖長時間過高,她的心臟、血管、神 經、皮膚以及腎臟都將受到損害。
       我之所以講這個故事,并不是要說明糖尿病非常折磨人 (雖然它確實如此),我的初衷在于提醒大家它最近突然變得流行起來了。在發達國家里,1型糖尿病的比例每20年翻一番。此外,確診的兒童患者年紀越來越小。當凱茜檢查出這種病的時候,兒童的平均發病年齡是9歲。這意味著在患者9歲的時候,幾乎所有的胰島素分泌細胞都已經不見了,這暗示著胰島細胞在此之前就已經開始受損了。但是現在,發病的平均年齡是6歲,有些孩子甚至2?3歲時就發病了。 這說明,這些兒童身上的胰島細胞在2歲之前就開始消失了。
       為什么會發生這種情況?人們提出了許多假說。許多基因都會使兒童患病的概率增加,凱茜的祖父很可能就攜帶著這些基因,并遺傳給了后代(有時候會隔代遺傳)。最新的研究集中于可能引發它們的環境因素,包括了“衛生假說” 里提到的“老朋友”、病毒、維生素D缺乏,以及從牛奶中攝入的抗體。
      在我查閱文獻的過程中,我同時關注了與該疾病風險相關的其他特征。青少年糖尿病在一些特殊人群里發病率更高,比如剖宮產出生的孩子、高個子的男孩,以及岀生后第一年里體重增加得更快的孩子。以上每一個觀察都暗示著,在生命早期干擾了我們體內的微生物可能促進了青少年糖尿病的發生。
       2011年3月,在人類微生物組計劃的一次會議上,我結識了杰茜卡-鄧恩(Jessica Dunne)o她是青少年糖尿病研究基金會的一位項目負責人,工作非常上心。她邀請我到她們基金會的紐約總部做個報告。她對我在抗生素以及肥胖方面的工作有所耳聞,很想知道我對糖尿病的思考。
巧合的是,紐約大學醫學院的一位學生亞歷山大德拉? 立娃諾斯(Alexandra Livanos)這個時候剛剛開始準備跟我合作。她感興趣的是胰腺炎癥如何影響了微生物群系。于是,我建議她將研究重心由泛泛的胰腺轉移到更具體的1型糖尿病。從某種意義上說,這并不是什么巨大的轉變——我們關注的依然是胰腺受損——但是這對我們的研究目標、研究手段影響不小。
        到了 7月份,亞歷山大德拉利用一種與患有人類1型糖尿病極為類似的疾病的小鼠(NOD小鼠)作為研究對象, 著手研究早期接觸抗生素的影響。已有研究表明,多項治療手段可以推遲糖尿病發作,不過是否有某些因素會促進它? 我們的猜想是抗生素將會加速糖尿病的發生并加重癥狀。
與此同時,從糖尿病基金會申請課題經費的時候,我提出研究抗生素使用對小鼠的糖尿病有何影響,包括使用亞臨床劑量的抗生素或者間歇性臨床濃度的抗生素是否有差異。 令我們高興的是,他們提供了經費支持,不過只贊助了我們申請內容的一半。該基金會說,鑒于經費有限,而且我們在肥胖方面的初步研究結果看上去很不錯,他們建議我們集中于研究亞臨床劑量的抗生素,而不是間歇性臨床濃度的抗生素。幸運的是,我手頭還有些備用的研究經費,所以我們可以同時釆取兩種策略。
       在本書的寫作過程中,這項工作仍在進行之中,但是亞歷山大德拉已經得到了一些初步的結果,并在一些學術會議中做過展示。她的結果表明,經過間歇性抗生素處理之后, 疾病發生得更快,但是到目前為止,只在雄性中看到了效果。即使在糖尿病發作之前,這些經受了抗生素處理的小鼠的胰腺就已經看起來相當糟糕了,免疫系統與炎癥細胞正拼命地攻擊著胰島細胞——正是它們分泌著胰島素。亞歷山大德拉還發現,藥物改變了腸道內的免疫細胞——這同樣發生在糖尿病發作之前。這意味著,腸道異常早于胰腺受損。就在不久之前,亞歷山大德拉發現間歇性抗生素處理顯著改變了腸道內的微生物組成,這也比小鼠患上糖尿病發生得更早。此外,她也發現了某些微生物具有保護作用。有趣的是,間歇性抗生素處理的效果要比亞臨床劑量的抗生素處理 的效果更強,所以我們很慶幸做了正確的決定——同時研究 這兩種處理方式。
       因此,幼年時期接觸抗生素可能引起或者促進了青少年糖尿病。不過,這里的研究還是在小鼠身上,而不是人身上。但是,這些初步結果與我們一貫的假說相符:在生命早期——在這個例子里,是免疫系統尚在發育的時期——干擾微生物群系會引起不良后果。我們目前仍然在進行后續實驗,以期更好地理解疾病的發病機制。我們聯合了來自馬薩諸塞、佛羅里達、北卡羅來納州以及瑞士的合作伙伴以擴展研究范圍。到目前為止,在小鼠里——至少是在雄性小鼠里——我們有證據表明,在生命早期接觸抗生素會增加1型糖尿病的患病風險——患病的小鼠更多,發病的時間更早——正如我們先前猜想的那樣。
網絡轉載《消失的微生物》作者馬丁?布萊澤。

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